1645年5月，清军围攻扬州。史可法率众拒守，屡次打退清军，清军统帅豫王多铎前后数次写信给史可法，劝他投降。史可法严正地拒绝，每次接到信，都不启封，立刻烧掉。清兵用大炮攻城，城墙被打坏很多缺口，每被打坏一处，史可法便命令部下用沙袋堵塞一处，再接再厉、斗志昂扬。战斗日夜进行，敌军四处云集，城中危险万分。史可法知道扬州已经很难保，便预先给自己的母亲、妻子写好诀别书，交代后事，自己下定决心准备城陷殉难。5月20日，清军发动总攻击，他们先用大炮轰破西北角城墙，然后冲进城来。史可法看到城被攻破，便要拔刀自杀。他的部下上前把他抱住，簇拥着他逃出城去。半路上，遇见一队清兵，结果他们被俘虏了。清兵把史可法解去见清军统帅多铎。
多铎见到史可法后，再一次劝他投降。史可法严词厉色地说：“吾头可断，身不可屈，愿速死。”最后，史可法被杀害。
清兵占领扬州后，大肆屠杀，全城遍地尸横。那时，正是夏天，史可法的遗骸已经无法辨认。扬州的人民找不到他的尸体，便把他的衣冠埋葬在扬州城外梅花岭，后来还修了祠堂，永远纪念他。