1958年6月法国由于阿尔及利亚问题再次面临内战的威胁，戴高乐在民众的呼唤声中临危受命，再次出任内阁总理。戴高乐一上台，就开始着手制定新宪法。在新宪法中，总统的权力被极大地加强了，戴高乐希望通过加强总统权力来抑制政党和议会的权力，并以此来维护政府的稳定性。同年12月，戴高乐当选为法兰西第五共和国总统。1965年他连任总统。在两届任期内，戴高乐果敢地解散了法兰西共同体，结束阿尔及利亚战争，使法国脱离殖民地的泥沼。在对外政策方面，他奉行的是独立自主的外交政策，他一直反对美国对法国的控制，要求在北大西洋公约组织内与美英同享决策权。这一要求遭到美国拒绝后，他撤销了北约对法国空军和舰队的指挥权，进而退出北约，迫使美国撤出在法国的驻军和基地。
戴高乐还反对大国核垄断政策，于1960年3月成功制造原子弹，逐渐发展成为一支不容忽视的独立的核遏制力量。戴高乐充分利用法国在欧盟的否决权，把英国排斥在欧洲经济共同体之外，以保证欧洲经济共同体的独立性。戴高乐主张东西方“缓和与合作”，他主动出访苏联和东欧国家，并与苏联和东欧国家进行贸易和文化交流。1964年1月，法国不顾美国和它的大多数盟国只承认中国台湾的国民党政府这一状况，宣布同中华人民共和国建立外交关系。此后，人们将戴高乐的这种独立外交政策称为戴高乐主义。